2018年9月28日，复旦大学医药健康产业发展战略研究中心徐丽丽等作者在《自然》杂志上发文，综述了中国药品监管体系过去三年来大刀阔斧改革取得的卓越成效。11月26日，南方科技大学副教授贺建奎主导的“转基因婴儿”降生的爆炸性新闻(图1)，则将中国临床监管和伦理审查的问题推上了风口浪尖。

图1 日本媒体广泛关注转基因双胞胎女婴事件

中国主要免疫细胞治疗事件汇总如下：

・　2018年6月，中国首个CAR-T疗法致死引发的诉讼在徐州市开庭。

・　2018年3月13日，南京传奇生物获得中国首个CAR-T免疫细胞治疗临床试验批件[1]，但焰火研究报告显示该公司已于2014-2017年间对71名患者进行了临床试验[2]；

・　2017年11月，一名白血病患者在接受苏州佰通生物CAR-NK免疫细胞治疗后死亡；

・　2017年10月，ClinicalTrials.gov上注册的正在中国开展的CAR-T临床研究已经多达132个(每个临床募集患者数名到上百名不等);

・　2017年9月，在上海长征医院接受传奇生物CAR-T疗法的患者由于发生细胞因子风暴而死亡(图2)；

・　2016年4月，发生百度竞价排名武警北京第二医院生物免疫医疗的“魏则西事件”；

图2 南京传奇CAR-T临床试验患者死亡事件 (图：焰火研究)

首先，我们明晰一下再生医疗(Regenerative Medicine)、细胞治疗(Cell Therapy, Cellular Therapy, Cytotherapy)和基因治疗(Gene Therapy)三个基本概念。总的说来，三者是根据不同的角度来进行定义的，所以相互之间既有重叠的部分，也有不同的地方(图3)。再生医疗谈的是目的和结果，细胞治疗强调的是材料或工具，基因治疗则突出的是手段或技术。狭义的再生医疗主要是基于有活性的细胞或组织来实施治疗，按照欧洲科学基金会(European Science Foundation, ESF)的定义，采用非细胞的手段来达到组织分化和机能再生的目的仍然属于再生医疗的范畴。美国食品药品监督管理局(FDA)解释细胞治疗是“通过将体外处理或改造过的自体、异体、异种来源的细胞输入人体以达到对疾病或创伤预防、治疗、缓解的目的”。

图3 再生医疗与细胞治疗概念比较 (图：国立医药品食品卫生研究所NIHS)

细胞治疗和基因治疗的范畴也有所交叉。细胞治疗既可以是将患者自体的自然杀伤细胞(Natural Killer Cell，NK)、CIK细胞(Cytokine induced killer cell)及树状细胞(Dendritic cell)等免疫细胞进行体外筛选、分离、增殖、回输，也可以是将分离后的自体细胞进行基因工程改造后再扩增回输，比如前述的CAR-T疗法。而后者同时也属于体外基因治疗的范畴，根据日本《再生医疗等安全性确保法》规定，其临床研究需由再生医疗特定委员会来审查；基因治疗也可以包括通过溶瘤病毒、质粒等体内直接施药的治疗方式，属于基因治疗临床研究审查委员会负责(图4)。另外，溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂、细胞治疗、肿瘤疫苗等，都是目前免疫治疗主要的研究分支。

图4 基因治疗临床研究监管 (图：日本基因治疗学会)

在很多国家的非传统医学或替代医学(Alternative medicine)中，很早就有人试图通过输入动物的细胞成分或者其他健康年轻人的血液来治病或养生。但由于严重的不良反应，也让很多尝试者付出了鲜活的生命。由于替代医学往往与已有科学共识相矛盾，通常被证明无效、未经证明或者无法短时证明，所以美国国家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)明确表示反对替代医学的临床应用。上世纪60年代，上海地区曾对“打鸡血”进行了15000多人次的临床试验(图5)；1965年7月23日，中国原卫生部下发《关于“鸡血疗法”的通知》，禁止医务人员用鲜鸡血给病人治病[3]。

图5 上世纪曾风行一时的“打鸡血” (图：人民网)

1968年，大洋彼岸的明尼苏达州，人类历史上第一例骨髓移植手术成功实施。但直到上世纪80年代免疫学发展史上的黄金时代，免疫细胞疗法才真正开始了科学系统的研究。1985年，T细胞生长因子IL-2被发现能够让转移性黑色素瘤患者长期病情缓解。1988年，科研人员首次证实使用患者自身肿瘤浸润性淋巴细胞(Tumor Infiltrating Lymphocytes, TILs)的过继性细胞疗法 (Adoptive Cell Therapy, ACT)能够使转移性黑色素瘤患者产生客观应答。此后，从患者自体血液中分离出免疫细胞，将这些细胞体外培养后再输回患者体内去攻击肿瘤的主动细胞疗法一般作为化疗和放疗的辅助疗法。

1985年，京都大学的勅使河原计介医学博士到美国达特茅斯学院进修，归国后发明了较LAK疗法活性更高的ANK疗法(Amplified Natural Killer Therapy)。1993年，ANK疗法基本成型，后经小规模临床试验，2001年正式进入一般诊疗(图6)。

图6 LAK和NK细胞疗法示意（图：BSL-48）

2009年，中国原卫生部公布《医疗技术临床应用管理办法》，免疫细胞治疗技术和基因治疗技术，都被归为“涉及重大伦理问题，安全性、有效性尚需经规范的临床试验研究进一步验证的医疗技术”。同年5月22日，“自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术和细胞移植治疗技术(干细胞除外)”被纳入《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》之中。

2015年7月2日，中国国家卫计委发布《限制临床应用的医疗技术(2015版)》目录，同时废止《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》。免疫细胞治疗被要求“按照临床研究的相关规定执行”。

2016年5月4日，“魏则西事件”发生后，中国国家卫计委紧急召开由省、市、县三级卫生计生委医政医管负责人及二级以上医院院长参加的全国电视电话会议。会议重申免疫细胞疗法属临床研究。免疫细胞疗法被明令禁止临床应用，即在大陆任何医院或机构收费进行免疫细胞治疗属于违法。

同期，日本逐步放开对中国游客的“个人旅游签”和“医疗签证”(3年有效，最长可逗留半年)。近年来，除了癌症患者，中国先富阶层出于“抗衰老”、“延寿”等非医学目的到日本接受自体免疫细胞疗法的高端定制旅游也出现井喷态势，吸引到大量华人资本前来布局。

供稿 宋傑 东京大学博士