复旦大学发现医学界从未有过报道的新免疫缺陷病基因，可导致患者不明原因发热和炎症

免疫缺陷病，通常表现为免疫应答异常，机体的免疫功能低下，临床上出现以感染为主的多种表现。可表现为反复化脓性感染，伴发支气管炎、肺炎、脑膜炎、关节炎等，其中以肺部感染最常见。累及消化道，可表现为腹泻、消化不良、体重下降等，累及血液系统可出现贫血，发生颜面部苍白等表现。该类疾病通常可伴发自身免疫病，出现相应的症状，如类风湿关节炎，系统性红斑狼疮。

近期，复旦大学附属儿科医院免疫科王晓川教授临床科研团队联合浙江大学周青教授团队和哈佛大学袁钧瑛教授团队，发现一种可导致患者不明原因发热和炎症反应的全新原发性免疫缺陷病。该成果论文发表在最新一期国际权威学术期刊《自然》杂志上。该研究对因免疫相关性疾病导致的不明原因发热患儿的诊治有重大意义。

复旦大学附属儿科医院孙金峤教授（论文第一作者之一）表示：“目前RIPK1基因在该切割位点变异对人类健康的影响，国际医学界从未有过报道。”

尽管检测手段和方法不断进步，但目前对不明原因发热的诊断仍是常见临床难题之一。导致不明原因发热的因素涉及感染、肿瘤及免疫相关性疾病。其中，免疫相关性疾病逐渐成为不明原因发热重要因素之一。

2017年10月，2岁的童童（化名）出生后2月起即出现反复发热，每次持续数天，间隔8天~10天再次反复，在当地多次住院治疗仍不能明确原因。童童来到复旦大学附属儿科医院临床免疫科住院治疗，并排除了感染、风湿以及肿瘤性疾病所致发热的可能。除了发热外，童童还有淋巴增殖的表现，多种促炎症细胞因子增高，这些信息提示患儿免疫系统可能存在固有缺陷。

在排除各种已知免疫缺陷病后，科研团队进一步分析患儿的基因测序数据，并开展了一系列基础研究，最终发现患儿的RIPK1基因存在新发变异。

RIPK1基因是受体相互作用蛋白激酶家族的一员，它参与了决定细胞“生死存亡”的多种重要信号通路的活动，其激酶活性在RIPK1基因依赖的细胞凋亡和细胞程序性坏死进程中发挥重要的调节作用。

进一步研究显示，患儿RIPK1基因p.D324V位点变异促进了外周血淋巴细胞死亡和炎症反应，且细胞死亡也使得炎症加强，二者存在相互促进作用，故而导致其周期性发热等自身炎症的表现。结合论文研究成果，医生为童童采取托珠单抗治疗，他的发热频率和持续时间均明显好转。

RIPK1基因的新发现，使得人类354种免疫缺陷病基因图谱新添一员。