20世纪70年代中期，美国新闻媒体爆出一一个条新闻，加勒比海岛国多米尼加，一个来自偏远部落的小女孩因病被送进医院做腹腔手术，医生发现"她"实际上是个男孩!

在发育期“变性”的男人

美国康奈尔大学医学院和西南医学中心的科学家首先注意到了这个不 寻常的病例。他们深入丛林，对那个偏远部落的人群进行了几年的跟踪研究，发现那个地区的许多男性都有类似的经历。他们出生时外生殖器呈雌性，所以被当成女 孩来抚养。但到了发育期间，他们的雄性特征开始显现，并长出男性外生殖器成为男人。1974年，康奈尔大学医学院朱丽安·英珀拉托-麦金利教授在一个讨论 新生儿生理缺陷的学术会议上首次公布了他们的研究结果。

科学家们发现，这些所谓的“假双性儿童”其实都是男孩，只是在出生时他们的性腺尚 未长成，所以外生殖器呈雌性，被误认为是女孩。进入青春期时，他们的性腺发育完成，大多能长出男性生殖器，并发育成正常男性。这些在发育期“变性”的男人 进入老年以后不会脱发变成秃顶（男性型脱发），他们的前列腺相对都很小，而且老年时也不会增生。

多米尼加是一个长期生活在丛林深处的部 落，与外界的接触很有限，所以他们的遗传基因也与外界相对隔绝。“假双性儿童”的现象很有可能是某种遗传共性的表象。果不其然，进一步的遗传学研究结果显 示，这些特殊的多米尼加男性体内二氢睾丸酮的含量大大低于正常人的水平，因为这些部落男性有一个共同的遗传缺陷，他们都缺少将睾丸酮转化为二氢睾丸酮的 5-α还原酶！

5-α还原酶与前列腺增生

关于“多米尼加怪病”的报道，在大多数人眼里只不过是些科学的花边新闻，但是认真研究过5-α还原酶的科学家敏锐地意识到：5-α还原酶的抑制剂可以降低正常人体内的二氢睾丸酮的含量，也应该可以用来防止和治疗老年性的良性前列腺增生。

原 来，早在1960年代中期，默沙东的科研人员就开始了对男性激素的研究，希望找到能治疗青春期粉刺的新药。青春期是性激素活动的旺盛期，随之出现的青春期 粉刺多半与男性激素的活动有关系。当时已知的主要有两个甾体类激素，睾丸酮和作用更强的二氢睾丸酮，研究团队认为如果能抑制将睾丸酮转化为二氢睾丸酮的 5-α还原酶，应该可以降低体内男性激素的活动，也许会阻止粉刺的生长。

基于这样一个假设，多学科的项目团队一方面深入研究青春期粉刺与 男性激素活动的关系，试图从机理上验证该项目的可行性；另一方面积极寻找高活性、高选择性的5-α还原酶的抑制剂。经过多年的努力，他们合成了相当数目的 新型抑制剂，同时也建立了一整套生物测试体系，用于筛选和评估这些新型的抑制剂，更重要的是他们积累了有关二氢睾丸酮和5-α还原酶的大量实验数据和知 识。但是，随着5-α还原酶抑制剂项目的进展，研究者意识到给青少年使用甾体类激素药物是难以被社会接受的，所以在1970年代初期终止了这个研究项目。

用甾体类药物给青少年治疗青春期粉刺也许没有什么市场，但用于老年人的前列腺增生应该是没有问题的，所以5-α还原酶抑制剂的目标不应该是青年人的粉刺，而应该是老年人的前列腺。

保列治的发现

前列腺位于膀胱底部，尿道从它的中间穿过。前列腺是男性特有的性腺器官，是具有内外双重分泌功能的性分泌腺。作为外分泌腺，前列腺每天分泌约2毫升前列腺液，是构成精液的主要成分；作为内分泌腺，前列腺分泌的激素称为“前列腺素”。

进 入更年期后的男性，由于性激素代谢的变化，会因为不同程度腺体和（或）纤维、肌肉组织增生而造成前列腺体积增大。增生的前列腺挤压尿道，导致一系列排尿障 碍症状，如尿频、尿急、夜尿增多、尿流细弱、尿不尽等。这些症状严重影响患者的生活质量，如不及时治疗会导致许多严重并发症，如急性尿潴留、结石、肾功能 不全等，甚至会危及患者的生命。但良性的增生大多发展很缓慢，往往不会引起人们的注意，排尿障碍症状也常常被误认为是正常的衰老过程。

据 统计，在50岁以上的男性人群里，有不同程度的良性前列腺增生临床症状的人数约占50%（每2人中就有1个，还不包括已有增生，但尚未出现临床症状的人 群），而在80岁以上的男性里，有临床症状的前列腺增生患者高达75%。毫不夸张地讲，每个男人上了年纪，他的前列腺多多少少是要增生的。现代人的寿命越 来越长，所以被前列腺增生所困扰的老人也就越来越多。当时没有有效的药物能防治前列腺增生，重症者必须动手术切除增生的部分，疏通尿路，所以新型有效药物 的潜在市场应该是相当大的。

把靶标锁定在前列腺之后，研究者重新启动了5-α还原酶抑制剂的研究项目。又经历了十几个冬夏艰苦攻关之后， 终于研制成功保列治（非那雄胺），报美国食品药品管理局（FDA）批准，1992年投放市场，成为治疗良性前列腺增生的第一个口服药物。在临床试验过程 中，保列治显示的功效比预计的要好很多，它不但阻止了前列腺的增生，而且还能使已经肥大的前列腺缩小20%～25%，大大减少了手术治疗的必要性。

保列治治疗前列腺增生的成功，使科研人员有机会进一步研究5-α还原酶与男性型脱发之间的联系，并研制出了第二个5-α还原酶抑制剂药物——保发止，1997年上市。

医学界对那些多米尼加部落人的进一步研究还发现，那里的男性除了不脱发和没有前列腺增生外，到目前为止还没有发现前列腺癌的患者。为此，科学家又开展了大规模的长期临床试验，研究保列治对前列腺癌的防治作用，目前尚无定论。

做有准备之人

保列治和保发止的发现又一次印证了法国著名科学家路易·巴斯德的名言：“机遇垂青于有准备之人。”

1960 年代科学家对男性激素和5-α还原酶的研究，为日后保列治和保发止的研发打下了很好的基础，不光是积累了合成这类化合物的经验，建立了有效的酶活性生物测 试方法，更重要的是积累了有关睾丸酮、二氢睾丸酮和5-α还原酶的知识，为寻找这个代谢途径里的相关药靶做好了准备，并且密切关注着这一领域里的科研新动 向。所以，1970年代中后期有关“多米尼加怪病”的报道及其跟踪研究立刻引起了科研人员的注意，他们抓住了这个貌似毫不相关，很容易被忽略的机会。

中 国目前的基础生物医学研究尚在起步阶段，人力和物力的总投入与发达国家相比还有不小的差距，而通过独立自主的基础研究来发现和验证新的药靶投入高、周期 长，很难在短时期内成为主流方向。但是，中国的医药界精英应该注意积累各种常见病、多发病的病理知识，密切关注全球基础生物医学研究的新动向和新发现，做 有准备之人。

没人能准确预测下一个机会在何时何地出现，但捕捉到下一个机会的人一定是有准备之人。

(梁贵柏)