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反式维甲酸与砷剂

已有 2040 次阅读2014-12-14 15:56 |系统分类:杂谈| 研究生, 维甲酸, 医学院, 改革开放, 上海 分享到微信

陈竺夫妇的贡献

1978年,作为改革开放后的第一批研究生,陈竺和陈赛娟师从于我国血栓与止血专业的开创者之一上海第二医学院血液学家王振义教授(后来成为伉俪)。

 1981年,陈竺获得硕士学位,和陈赛娟一起留在上海瑞金医院工作。1984年,陈竺获得到法国留学的机会,在法国圣·路易医院血液中心实验室任外籍住院医师,1年后攻读分子生物学博士。陈赛娟也在1986年来到陈竺所在的血液中心,攻读细胞遗传学博士。

 1989 年1月,陈竺和陈赛娟先后隔一天获得博士学位,7月,夫妻双双来到上海血液学研究所,专心致力于维甲酸分化治疗白血病机制的探索。1990年,他们的研究 小组和国际上的几个实验室同时发现,位于15号染色体上的早幼粒白血病基因与17号染色体上的维甲酸受体基因易位,形成特定的融合基因,导致急性早幼粒细 胞白血病。这是一个重要的发现,阐明了该疾病的发病原理和运用全反式维甲酸治疗的分子机理。

 虽然反式维甲酸治疗APL有不错的疗效,但 仍然还有20%-50%的患者复发,并产生抗药性,因此还得寻找新的办法来治疗复发的患者。1994年,在一次国内学术会议上,陈赛娟偶然遇见了来自哈尔 滨医科大学的张亭栋,得知他们用砒霜(三氧化二砷)白血病有一定疗效。陈竺说:“当时我们很怀疑,但没有轻易否定。”他们开始查资料,得知在2000多年 前的中医典籍和古希腊的医学记载中都有“砒霜”这种药,19世纪西医曾使用砒霜治白血病,中药也采用“以毒攻毒”的观点来治疗银屑病和梅毒。于是,他们很 快与张亭栋建立了合作关系。在体外的实验中,砒霜不仅能作用于早幼粒白血病癌细胞,而且还有剂量依赖的双重效果,即在较大剂量时诱导细胞凋亡,而在较低剂 量时则诱导细胞分化。砒霜为什么会有这种作用呢?分子和细胞水平的研究显示砒霜能选择性诱导早幼粒细胞白血病的致病蛋白质发生降解。用砒霜治疗复发性早幼 粒白血病取得了成功。这是令人惊喜的结果,这些工作的系列论文发表在美国的《血液》期刊上。1996年8月2日出版的美国《科学》杂志发表文章说:用全反 式维甲酸治疗急性早幼粒白血病使人感到震惊的同一研究小组又取得了惊人的发现。

 进一步的研究发现,维甲酸和砷剂实际上是通过不同的途 径,靶向作用于该型白血病的同一关键致病基因编码的蛋白质。那么,通过建立敏感的疾病分子标志检测方法,两药共用是否可以提高效果,甚至治愈这一疾病呢? 事实上,临床试验中,“协同靶向治疗”的设想可以使90%以上的患者长期无病生存。国际同行评价:早幼粒细胞白血病有可能成为人类第一个可治愈的急性粒细 胞白血病。

在用砒霜治疗早幼粒细胞白血病获得成功后,陈竺夫妇想,这种药物对其它类型的白血病有疗效吗?2002年,瑞士诺华公司推出 治疗慢性粒细胞白血病的新药格列卫,该药物直接瞄准了癌细胞的信息司令部,即费城染色体所产生的异常蛋白酪氨酸激酶这个“靶点”,阻断癌细胞的信号通路但 不影响正常细胞。陈竺夫妇开始设想,用砷剂与格列卫配合是否能够进一步提高慢性粒细胞白血病的治疗效果?这次他们选用的是砷的另一种化合物雄黄(四硫化四 砷)。DNA芯片初步结果显示:两药共用比只使用一药的效果更好;在细胞实验层面,癌细胞凋亡数大大增加。这两种药物有可能成为该型白血病治疗的“黄金搭 档”。



本文引用地址:http://blog.sciencenet.cn/blog-279293-648171.html

陈竺夫妇之所以能够在院士的神圣殿堂比翼双飞,很大程度受惠于砒霜和雄黄,但为什么恰恰是他们取得了如此成就,也许通过“人才学”研究可以得出一些启示:
(1) 机遇垂青有准备的头脑:在改革开放之初,他们双双考上了血液学家王振义教授的研究生,而导师在此期间正好根据国际上采用诱导分化治疗白血病的设想,阴差阳 错地利用上海的药厂只能合成出全反式维甲酸进行试验(原计划采用13顺式维甲酸),1985年首次用于急性早幼粒细胞白血病的治疗,获得满意结果,开创了 将白血病细胞“改造”成接近“正常”细胞的先例(国外学者后来证明,13顺式维甲酸对白血病的疗效不佳)。

(2)国际视野让他们具备更高 素养:陈竺曾回忆说,“1987年,我的导师王振义先生带领上海血液学研究所突破白血病分化治疗的方法,但在向国际一著名血液学期刊投稿时,论文被两次拒 绝。第一次说结果令人怀疑,学术上有问题,第二次说英文写作有问题。当时,一位著名的美国血液学教授正在上海访问,他看了研究结果后觉得很不公正,于是按 美国人的英文标准将论文重写了一遍,并要求该期刊务必接受,这样论文才得以发表。论文发表后即引起轰动,被誉为白血病治疗的‘中国革命’。”显然,王振义 教授后来成为院士也与该论文的发表密切相关。而且,如前所述张亭栋和黄世林的成名也与陈竺的工作和推荐有关。


(3)淘宝精神:下 面可以看出,其中大量文献涉及中医药研究,所以陈竺院士自称为“中医迷”。记得当年他们对张亭栋的研究也是将信将疑,但当他们正式合作以后就发现,中药里 面确实存在宝藏,于是一发而不可收。陈竺夫妇的贡献,是把三氧化二砷治疗急性早幼粒性白血病的效果推广介绍到国际上,并找到了三氧化二砷的治疗靶点,使三 氧化二砷治疗白血病的研究国际化(其主要临床研究见表1。如今,研究证明三氧化二砷可通过诱导细胞分化和凋亡、降解PML—RARo、清除LIC、抑制肿 瘤细胞增殖和抑制血管生成等多条途径发挥抗肿瘤作用,其中三氧化二砷和维甲酸分别作用于PML—RAR0的PML部分和RAR仅部分,协同降解PML— RARa而无交叉耐药,被认为是治疗APL最重要的分子机制,也是临床以ATRA+As2O3联合治疗APL的重要理论依据,树立了肿瘤靶向治疗的成功典 范)。





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