2011年10月3日，对于加拿大科学家Ralph Marvin Steinman的家人来说，注定是一个悲喜交加的日子。瑞典卡罗林斯卡医学院在这一天宣布，Steinman与另两位分别来自美国和法国的科学家分享了 当年的诺贝尔生理学或医学奖，而万分遗憾的是，就在消息宣布前三天的9月30日，Steinman教授已经与世长辞。由于诺贝尔奖颁发前并不通知获奖者， 因此诺奖评委会成员之前都未能联系到Steinman教授本人。而消息宣布后，Steinman教授的女儿才在父亲的邮箱中发现了诺奖评委会的电子邮件。 直到此时，大家才知道Steinman已经离开了人世，享年68岁。

[Dr. Steinman教授]

Steinman教授是一名犹太人，1943年1月14日出生于加国蒙特利尔市。1963年，在麦吉尔大学完成本科学业后Steinman赴美深 造，就读 于哈佛大学医学院，并于1968年获得医学博士学位。随后Steinman在著名的麻省总医院完成了实习和住院医师培训。1970年Steinman来到 洛克菲勒大学，开始投身基础医学研究。

我们所处的世界充斥着各种各样的微生物、寄生虫等致病原。因此，免疫系统对于我们来说就尤为重要。漫长的进化历程锻炼了我们的免疫机能，使得人体能 够对千 变万化的入侵者做出反应。一般来说，免疫反应可分为两种情形：一种称之为“固有免疫”，另一种则称作“适应性免疫”或“获得性免疫”。2011年的诺贝尔 医学奖就分别授予了在这两个领域内作出重要贡献的三名科学家。美国人Bruce Alan Beutler和法国人Jules A. Hoffmann 的获奖领域在前者；Steinman的工作则主要在后者。

当有病原体试图侵入人体时，免疫系统就开始做出反应了。起初，皮肤会对入侵者产生屏障作用，粘膜则可分泌一些抗菌物质参与保护。当病原体突破了这些 最初的 防线后，结缔组织内的某些白细胞和吞噬细胞就进入活跃状态，表现为吞噬杀伤功能增强，分泌细胞因子大大增多，诱使感染区域产生炎症反应，外观上来看局部则 会呈现出红、肿、热、痛等“发炎”的特征来。多数感染会在这些炎症反应消退后被清除，而上述的这些免疫反应是与生俱来的，因此也被称为固有免疫反应。

然而，在少数情况下，某些病原体的生命力非常顽强，固有免疫反应无法将其击败，此时就需要人体的另一套反应机制“适应性免疫”来发挥作用了。参与适 应性免 疫的主要是T淋巴细胞和B淋巴细胞，他们能够通过细胞杀伤，分泌抗体等多种形式来中和或清除入侵者。他们对各种各样的病原体有着很高的针对性，并且会在一 次反应后留下记忆，当今后再遇到类似的病原体时，适应性免疫反应会变得更快和更高效。这种“获得性免疫”的特征也是疫苗发挥作用的原理所在。

[两种免疫反应，图片来自诺贝尔官网，果壳网编译。]

在Steinman等人之前，有关免疫反应的上述过程已经被人们所初步了解。不过，参与这些免疫反应的细胞究竟是如何识别入侵者的，两种免疫反应之 间如何 沟通和调节的细节仍属未知。Steinman的贡献就在于发现了一种免疫反应中的“哨兵”——树突状细胞（dendritic cell）。1973年，Steinman报告了这种细胞的存在，并指出树突状细胞在免疫应答中的独特地位。

简单地说，树突状细胞的作用，就是“通报敌情”和“发动战争”。病原生物或肿瘤细胞等入侵者之所以能够引起免疫反应，是由于这些罪犯往往带有某种异 于机体 的特征，医学上称之为“抗原”。而在体内游弋的树突状细胞的任务，就是发现并摄取这些特殊抗原，并将其报告给适应性免疫反应的始动者初始T淋巴细胞 （naive T cell）。初始T细胞将调动其他免疫细胞发生级联反应，最终消灭入侵者。诸如移植排斥，自身免疫病、HIV感染等多个免疫过程均离不开树突状细胞的参 与。树突状细胞的发现也为人们对抗疾病提供了新的思路。例如通过激活此类细胞，能够使免疫系统对某些肿瘤组织产生反应，从而起到抗癌的作用。

[树突状细胞：成熟的树突状细胞具有很多伪足，形似树枝，因此得名。]

Steinman关于树突状细胞的研究起初并没有得到广泛认可，然而他并没有灰心丧气。扎实的实验和富有说服力的成果使人们最终认可了树突状细胞的 抗原提 呈功能和激活T细胞的作用。而关于树突状细胞的研究某种程度上也为Steinman本人带来了益处。2007年，Steinman被诊断患有胰腺癌。在经 历了手术、化疗等常规疗法之后，Steinman为自己设计了实验性的、基于树突状细胞的免疫疗法。在众人和他自身的努力下，胰腺癌这种凶猛的癌症似乎也 暂时低下了头。要知道，患有胰腺癌的患者术后的平均生存时间通常不会超过一年。

Steinman的成果为该领域开启了一系列崭新的研究方向。Steinman本人也早已名扬于世，人们认为他早晚会得到诺贝尔奖。就在 Steinman 去世前的一周，他还对自己的女儿开玩笑说，今年的诺贝尔奖即将揭晓，“我认为我应当坚持活到那个时候，因为一旦死了，他们将不会颁奖给一个死人，因此我必 须坚持住”。谁料到此事竟一语成谶。

Steinman辞世的消息给诺贝尔评委会带来了不大不小的麻烦。早在1974年，诺贝尔基金会条例就已明确规定诺贝尔奖将不会颁发给已故的人。 Steinman正属于这种情况。诺奖评委会委员Sample在英国卫报网站上称，委员会对Steinman的去世“深感震惊”。但由于Steinman 在提名时仍健在，诺奖评委会在查询条例和紧急磋商后最终决定继续颁奖给他。Steinman也成为诺贝尔奖历史上第三位在去世后获得该荣誉的人。 Steinman的女儿为此事发表了一份声明，文中说：“父亲多年的辛苦工作得到了诺贝尔奖的认可，我们非常感动。父亲把他的一生献给了他的工作和他的家 人，他将非常荣幸”。

2011诺贝尔医学奖金被分为两个部分，Steinman得到了其中的一半，另一半则由来自美国和法国的两名科学家分享。而后两者获奖的原因，则出于他们在固有免疫领域所取得的成果。

长久以来人们一直想知道，在固有免疫的过程中，细胞究竟是如何识别病原生物的呢？前面已经提到，由于有树突状细胞充当哨兵的角色，适应性免疫才有了始动的信号。而在与生俱来的固有免疫中，又是谁依靠什么方法抓住和识别入侵者的呢？

1996年，法国科学家Jules Hoffmann在研究低等生物果蝇如何抗感染时有了开创性发现：当一种名为Toll的基因发生突变时，果蝇对抗真菌感染的能力大大下降了。这说明 Toll基因的表达产物在果蝇抗感染过程中起到重要作用。两年后，美国科学家Bruce Beutler在小鼠身上发现了类似果蝇Toll基因的突变，并确认这个基因产物受体正是细菌某种结构成分的受体。总而言之，这些发现至少说明了一个问 题：无论是低等生物的果蝇还是高等的哺乳动物，他们抵抗外来病原体入侵的分子机制是类似的。换句话说，Toll基因产物及其类似物正是检测外来入侵 者的“哨兵”。只是这个哨兵是分子层面的罢了。

[Jules Hoffmann]

[Bruce Beutler]

自从Toll类似物受体（TLR）被发现后，人们针对固有免疫的研究进入了高潮。现在，有关TLR的研究已经更加深入，在人类和鼠身上，已经至少发 现了十 数种TLR，他们分别对应致病微生物的某些特征。这种情况大概类似负责维护社会治安的警察：某些警察负责处理交通违章，有些警察负责抓小偷，有些警察则致 力于缉毒。TLR就是固有免疫细胞表面的哨兵，监视着来犯者的一举一动，并随时准备发动细胞做出反应。

时隔15年，诺贝尔医学奖终于再次花落免疫学。一个多世纪以来，诺贝尔奖在免疫学方面的表彰已能大致勾勒出这门学科的发展简史。免疫反应中“哨兵” 的发 现，使我们加深了对自身免疫系统的了解，并能由此开发出更多更有价值的应用和疗法来。疫苗等免疫学成就已经深深地改变了人类的疾病史；因此，我们应该完全 有理由对免疫学的未来抱有乐观的期待。